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SMARCA4（BRG1）是SWI/SNF复合体的中枢单位，通过染色质重塑调度基因转录。据报谈，SMARCA4胚系变异与各式恶性肿瘤联系。本文敷陈了首例骨外尤因赘瘤病例，患者是别称年青女性患者，捎带经下一代测序（NGS）证明的SMARCA4胚系致病变异（c.3546+1G>A）。这种变异也在患者眷属谱系中检出，包括患者姐姐——之前确诊患有高钙血症型卵巢小细胞癌，这是一种与SMARCA4突变高度联系的恶性肿瘤。尽管本文患者给与了根治性手术和系统领疗，包括VeIP（长春花碱、异环磷酰胺、顺铂）和VDC（长春新碱、多柔比星、环磷酰胺）决策，但患者仍因病情进展而示寂。跟着NGS的应用，预见东谈主员展望当年将会诊出更多SMARCA4突变病例。需要进一步预见以揭示与这种致癌变异联系的诊疗靶点。

背 景

开关/蔗糖非发酵（SWI/SNF）复合物通过染色质重塑调度基因转录，在调度基因抒发中起着枢纽作用。鉴于其紧要作用，SWI/SNF复合物的亚基已被漂浮为东谈主类癌症的肿瘤羁系因子。事实上，SWI/SNF复合物是东谈主类癌症中最常见的染色质调度复合物突变，在所有病例中约有 20% 患者存在突变。SMARCA4位于19p染色体臂上，是SWI/SNF复合物的紧要构成部分，编码转录激活卵白BRG1。通过其ATPase活性，BRG1好像激活或羁系转录。SMARCA4失活与多种癌症类型联系，举例肺癌、脑肿瘤、卵巢癌和胰腺癌。尤其是SMARCA4变异，包括胚系突变（43%）和体系突变（57%），皆被以为是高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT）的致病基因变异。

尤因赘瘤（ES）是一类主要发生在骨骼的小圆细胞肿瘤，是儿童和年青东谈主中第二大最常见的骨恶性肿瘤。骨外尤因赘瘤（EES）极为忽视，此前尚未有SMARCA4胚系致病变异患者患此病的记载。本文先容了首例记载在案的EES影响卵巢的病例，该病例发生在别称捎带SMARCA4胚系致病变异的年青女性患者中。

病 例

患者女，34 岁，转诊至韩国高阳国度癌症中心，其左卵巢有一个 7.8 cm大小的肿块。患者一级支属有卵巢癌眷属史，二级支属有胃癌和宫颈癌眷属史（图1）。首次CT扫描袒露主动脉旁淋奉迎肿大，指示有搬动性病变。血清肿瘤记号物分析袒露碳水化合物抗原125（CA125，36.1 U/ml；参考限制，0-35 U/ml）略有升高，而癌胚抗原（CEA）、碳水化合物抗原19-9（CA19-9）、甲胎卵白（AFP）和β-东谈主绒毛膜促性腺激素（b-HCG）水平仍在闲居限制内。

▲图1 患者过火家东谈主的谱系。患者姐姐被会诊患有卵巢高钙血症型小细胞癌(SCCOHT)

转诊后，患者给与了细胞减灭术，包括全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、大网膜切除术、阑尾切除术以及主动脉和盆腔淋奉迎活检（PLNB，图2A）。从左卵巢切除的肿瘤大小为 9.2x8.2 cm，袒露包膜滋扰，但无区域淋奉迎搬动的字据。病理查验当先将肿瘤定性为分化不良的恶性间质细胞瘤，指示为Sertoli-Leydig细胞瘤。免疫组织化学染色效率复旧这一定性，即PAX8、羁系素、AFP和Sall4呈阴性，但Calretinin和CA125呈局部阳性。

▲图2 患者肿瘤的病理特征

术后CT扫描未发现残留肿瘤，患者给与了 5 个周期的缓助化疗，包括博来霉素、依托泊苷温煦铂（BEP）。然则，在终末一次化疗三个月后，CT扫描袒露盆腔内出现新的肿瘤病变，主动脉旁和盆腔多个淋奉迎肿大。进行了第二次细胞减灭术，病理学发现与恶性间质细胞肿瘤一致。免疫组化特征与原发肿瘤相配接近；然则，CD99染色呈阳性，并通过荧光原位杂交（FISH）证明EWSR1基因易位，复旧尤因赘瘤的会诊（图2B-D）。由于患者确诊年级较小且有眷属癌症病史，因此进行了一项涵盖 73 个基因的全面下一代测序（NGS）panel检测以识别胚系突变。该分析细则了SMARCA4基因中的致病内含子变异（c.3546+1G>A），该突变自后也在患者父切身上检出（图3A）。值得看重的是，患者姐姐之前被会诊出患有高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT，图3B），这种疾病与SMARCA4胚系突变密切联系，尽管患者的姐姐在会诊时莫得进行任何基因检测。预见东谈主员取得了患者姐姐的肿瘤组织，通过Sanger测序证实了组织样本中存在换取的SMARCA4致病变异（图3A）。

▲图3 患者眷属标本的效率

根据组织学会诊修改为骨外尤因赘瘤，患者给与 7 个周期（5 个月）的长春花碱、异环磷酰胺温煦铂（VeIP）化疗，随后给与 2 个周期（1 个月）的长春新碱、多柔比星和环磷酰胺（VDC）化疗（图4）。尽管进行了这些系统领疗，但患者的病情仍执续恶化，并在首次会诊 17 个月后因病情进展示寂。

▲图4 临床进度示意图和肿瘤代表性CTy影像

讨 论

SMARCA4的胚系突变与多种恶性肿瘤联系，包括横纹肌样瘤易感空洞征2（RTPS2）和SCCOHT。此外，多项预见已证实间充质恶性肿瘤与SMARCA4的胚系或体系变异之间存在关联，但这是首例敷陈的与SMARCA4胚系突变联系的骨外尤因赘瘤病例。尤因赘瘤是一种极为忽视且侵袭性的间叶性肿瘤，局限性疾病的 5 年总糊口率约为 70%–80%，而搬动性疾病的 5 年总糊口率则下跌到 15%–30%。其病领会诊的分子界说是EWSR1或FUS基因与ETS转录因子基因眷属成员之一的交融。此外，尤因赘瘤的显贵特征是CD99的独到抒发，频繁呈满盈性和强膜状花样。固然大大批尤因赘瘤病例发达为原发性骨肿瘤，但骨外尤因赘瘤的发生尤其忽视。由于其不常见，因此针对骨外尤因赘瘤最灵验的诊疗政策和临床效率的预见数目有限。然则，讹诈空洞数据库进行的归来性分析标明，骨外尤因赘瘤患者的预后与骨尤因赘瘤患者的预后并无显贵互异。因此，咫尺的临床指南主见对所有类型的尤因赘瘤收受结伙的诊疗政策。

分子和临床病理学预见的最新进展促成了对未分化胸部恶性肿瘤的新分类的建议，将SMARCA4失活细则为一种独到的疾病实体。值得看重的是，转录组数据的无监督档次聚类袒露，SMARCA4弱点型胸部赘瘤（SMARCA4-DTS）样本常常与SCCOHT和恶性横纹肌样瘤（MRT）集合在整个，后者是与SMARCA4胚系变异联系的代表性恶性肿瘤。此外，SMARCA4-DTS的病理特征以存在具有显著核仁的不黏连细胞为记号，与SCCOHT的特征以及本文病例患者中不雅察到的特征惊东谈主地通常。此外，SMARCA4-DTS和SCCOHT联系的临床效率频繁较差，这与本例患者对全身诊疗的有限反应和侵袭性肿瘤行动相符。尽管需要更大的分子和病理数据集材干作念出最终决定，但这些不雅察效率热烈显露SMARCA4枯竭可能充任紧要的致癌运行身分，可能导致高度侵袭性的癌症表型，不管其剖解学发祥如何。

近来，东谈主们对SMARCA4弱点动作诊疗靶点的探索产生了浓厚酷好。预见讲解，SWI/SNF 复合物亚基的功能丧失会增强多梳羁系复合物2（PRC2）信号通路的活性，从而导致染色质显认真塑。EZH2动作PRC2复合物的催化亚基，是他泽司他的药理学靶点。在最近的一项篮子预见中，通过免疫组织化学染色细则肿瘤发达出EZH2突变或SMARCB1或SMARCA4缺失的患者被选中给与他泽司他诊疗。在这项波及 20 名患者的考试中，别称被会诊患有非朗格汉斯细胞组织细胞增生症的个体发达出SMARCA4抒发缺失。固然未达到客不雅缓解率的主要特殊（仅别称患者袒露部分缓解），但必须强调的是，SMARCA4抒发缺失的患者是对诊疗有反应的患者。该患者给与了 26 个周期的他泽司他诊疗，相配于诊疗时辰为 2 年。正在进行的临床考试也在预见新的诊疗决策。咫尺一项I/II期考试正在测试他泽司他与纳武利尤单抗（抗PD1）和伊匹木单抗（抗CTLA4）的组合，用于经免疫组织化学染色或分子预见证实为SMARCA4缺失的患者（NCT05407441）。此外，一种新式SMARCA4/SMARCA2羁系剂FHD-286正在一项I期剂量递加预见中进行评估，用于晚期血液系统恶性肿瘤患者（NCT04891757）。固然这项预见照实需要证明SMARCA4变异材干纳入，但其在晚期血液系统恶性肿瘤临床疗效方面的发现不错为针对实体瘤中的SMARCA4提供有价值的主意。

SMARCA4咫尺被归类为低外显率基因，可能被纳入好意思国国度空洞癌症蚁集指南（NCCN）的多基因检测中。此外，它未包含在“ACMG SF v3.2临床外显子组和基因组测序次要发现敷罗列表”中，该列表包含与医学上可行的疾病联系的基因。此列表的纳入顺序是基于识别该基因中的变异是否不错导致驻守或诊疗阻挠。SMARCA4未出咫尺该列表中，这反应了其与遗传性癌症空洞征的关联尚未得到泛泛认同，这主若是由于敷陈珍稀。尽管如斯，本文病例提供了一层字据，标明SMARCA4胚系致病变异可能在癌症易理性方面具有比咫尺公认的关联更泛泛的影响。它还强调了空洞基因组检测的临床效能。通过遗传扣问加强早期检测和监测政策不错通过促进早期会诊和阻挠来改善效率。至极是关于年青女性患者，应动作诊疗或监测政策的一部分澈底洽商生养材干保留选拔的横蛮。

固然字据可能无法提供论断性实质，但预收效率提供了令东谈主饱读励的信息，即针对SMARCA4缺失可能是诊疗这种至极具有侵袭性的癌症类型的灵验形势。跟着DNA测序应用的不休增加，展望SMARCA4缺失赘瘤的会诊将在当年一段时辰内愈增加见。进攻需要进一步预见以探索靶向SMARCA4缺失的诊疗后劲。此类预见责任关于鼓动临床学问至关紧要，并有可能显贵改善具有这种基因变异的个体的诊疗效率。此外，为了更好地了解SMARCA4变异与骨外尤因赘瘤之间的关联，需要在更大的群体中进行进一步考据。

参考文件：

Kang MC, Kong SY开云kaiyun中国官方网站, Park SY, Park SY, Lee EG, Yoo CW, Kim YH, Kim H, Choi W. Case report: Extraskeletal Ewing sarcoma with a germline pathogenic variant of SMARCA4. Front Oncol. 2024 Oct 8;14:1422605. doi: 10.3389/fonc.2024.1422605. PMID: 39439958; PMCID: PMC11493533.